Nel luogo dove sorge l’attuale edificio, esisteva nel XVII secolo una piccola chiesa campestre che, prima di essere distrutta da una tempesta nel 1643, fu la prima sede dei frati minimi a Cagliari (in seguito trasferitisi nella nuova e definitiva sede, presso la chiesa di San Francesco al Molo).
La chiesa venne poi ricostruita, affidata ai padri scolopi, che v’installarono la sede del noviziato, e dedicata alla Vergine Annunziata il 25 marzo 1645. Nel 1654 i frati portarono nella nuova chiesa, proveniente dal convento di San Giuseppe in Castello, un quadro raffigurante l’Annunziata, molto venerato dai fedeli e ritenuto miracoloso, per il quale venne edificata un’apposita cappella (detto Cappellone).
Entro la prima metà del XVIII secolo si conclusero i lavori di costruzione del complesso conventuale. Gli scolopi rimasero all’Annunziata sino al 1866, anno in cui la chiesa venne chiusa al culto e l’adiacente convento trasformato in caserma dei carabinieri. L’Annunziata venne riaperta al culto nel 1871 e utilizzata come parrocchia succursale della collegiata di Sant’Anna. Nel 1911 la chiesa viene affidata ai frati minori conventuali. Tra il 1913 e il 1914 vengono eretti l’attuale facciata e il campanile, mentre nel 1915 viene demolito il Cappellone, a causa dei lavori di sistemazione del viale Merello. Nel 1928 l’interno del tempio venne decorato con stucchi e affreschi dall’artista e architetto perugino Gina Baldracchini (che a Cagliari lavorò anche alla chiesa di Santa Rosalia e al santuario di Nostra Signora di Bonaria). Nel 1933 l’Annunziata divenne sede di parrocchia autonoma per volere dell’arcivescovo Ernesto Maria Piovella.
Dal 1984 al 1994 la chiesa venne dichiarata pericolante e chiusa per restauri, in seguito ai gravi danni provocati dall’umidità. Durante questi lavori andò perduto l’apparato decorativo realizzato nel 1928.